根据欧洲临床肿瘤学会（ESMO）指南，早期上皮性卵巢癌（EOC）的调治决策主要基于肿瘤分级和组织学类型。对于高等别肿瘤以及国外妇产科定约（FIGO）分期为IB - IC期的肿瘤，频繁建议进行扶持化疗；干系词真實精液大爆射！！情侶自拍/雙穴/肛交/無套/大量噴精，过度调治仍是一个问题。相悖，目下真实具有较高复发风险的患者却穷乏独特的调治战略。本参谋对早期EOC患者进行了描摹性分析，这些患者经前瞻性基因测序，并依据临床病理特征分为高、中、低风险组。诓骗OncoKB数据库识别致癌性变异，并按照ESMO分子靶点临床可操作性量表（ESCAT）的I - III级进行分类。最初论说各风险亚组分子检测收尾的发生率，随后对复发患者部队伸开分析。

2022年1月至2023年12月技能，共纳入180例FIGO分期为I - II期的EOC患者；126例患者（70%）至少存在一种ESCAT I - III级别的变异（其中高风险组占51%，中风险组占35%，低风险组占14%）；在这些患者中，约四分之一（26%，95%CI为19%-35%）存在ESCAT I级别的变异。约四分之一的患者检测到BRCA1和BRCA2变异，其中BRCA2常与POLE突变同期出现（55%，P = 2.1×10⁻⁴ ）。值得重视的是，险些扫数的BRCA1变异均出当今高风险患者中。2.4%的患者发现存BRAF V600E突变（ESCAT IC级）。PIK3CA变异是最常见的IIIA级变异，在59%的患者中被发现。在复发患者中，60%至少存在一种ESCAT I - III级别的变异，其中PIK3CA突变最为常见。

这些参谋收尾凸显了大大齐早期EOC患者存在可用于调治的基因变异，为探索针对低至中风险群体的无化疗决策，以及针对高风险个体的靶向守护调治决策提供了因循。

参谋布景

早期EOC目下的圭臬调治决策包括完好的分期手术，即系统性盆腔和腹主动脉旁淋谀媚清扫术，随后对复发高风险（HR）患者进行以铂类为基础的化疗。据报说念，扶持化疗可使5年无复发糊口率（RFS）进步10%以上，从65%进步到76%，这意味着需要调治100名患者才调珍摄12例复发。干系词，对于手术分期理念念的患者，化疗的作用仍存在争议，因为亚组分析未能表露扶持调治在总糊口期方面有显着益处。根据国度和国外指南，EOC扶持调治的调治战略主要由肿瘤分级和组织类型来统一。对于复发高风险患者，扶持化疗是强制性的，这包括患有任何分期的高等别浆液性和子宫内膜样癌、IC2和IC3期透明细胞癌（CCC）、岂论组织类型的II期患者。比拟之下，对于复发中风险（IR）患者（包括IB - IC期初级别浆液性和子宫内膜样癌以及IA - IC1期透明细胞癌）存在一个鸿沟较广的“灰色地带”，在这些患者中扶持化疗是可选的。对于复发低风险（LR）患者，包括患有FIGO IA期初级别浆液性和子宫内膜样癌的患者，建议进行临床和影像学随访。

目下对HR患者的界说并不睬念念，因为这些患者中有好多东说念主并未复发，而一些被归类为IR和LR的患者却出现了复发情况。此外，真实濒临较高复发风险的患者无法取得独特的调治战略。相悖，对中风险患者添加扶持化疗进行最大按捺的肿瘤细胞减灭术，可能会使他们际遇无用要的毒性，从而毁伤其生活质地，却莫得明确的糊口益处。在这种情况下，探索可用于调治的基因变异，以便为独特的或左迁的调治战略提供信息，可能会为改日的临床训诫铺平说念路。全基因组分析（CGP）有望通过提供更精确的疾病特征来搪塞这些挑战，这最终可能会从头界说调治程序。CGP的应用日益平素，这促使ESMO改换参谋和精确医学责任组开拓了一种对分子靶点进行排序的结构化程序，根据因循其四肢临床靶点有关性的凭证强度对它们进行优先级排序（ESMO ESCAT）。

在这篇著作中，参谋者对来自一家大型转诊中心的未采取的前瞻性临床测序早期EOC患者进行了全面的基因组、病理和临床特征分析，指标是根据ESCAT框架论说潜在可靶向变异的发生率。

参谋收尾

在2022年1月1日至2023年12月31日历间，纳入机构CGP名堂FPG500的3125名患者中，有180例独有且数据质地高的FIGO分期为I - II期的EOC病例被纳入本参谋（图1）。扫数病例均对原发性肿瘤标本进行了测序。如前文所述，患者按复发风险分为低风险（LR）、中风险（IR）和高风险（HR）。

图1

临床病理特征详见表1。在本参谋纳入的180例患者中，98.3%的患者按照国外指南进行了理念念分期。组中东说念主数最多的为高风险组（57.2%），其次是中风险组（31.1%）和低风险组（11.7%）。总体东说念主群的中位年事为55岁（鸿沟为47-63岁）。

表1

在组织学类型方面，LR东说念主群中最常见的是子宫内膜样癌（90.5%），IR组中则以透明细胞癌（CCC）居多（48.2%），而HR组中浆液性癌最为常见（49.5%）。在IR组中，IC1期最为常见（48.2%），而在HR组中，IIB期最为多见（34%）。LR患者中，跨越90%的东说念主雌激素和孕激素受体（ER/PR）呈阳性，IR患者中约50%呈阳性，HR患者中则约70%呈阳性。

总体而言，67.2%的患者（IR组占21%，HR组占79%）给与了以铂类为基础的扶持化疗。中位随访时分为6.7个月。

基因组谱：

176例患者（98%）至少存在一种致癌性/可能致癌性变异。最常发生变异的基因有PIK3CA（n=74，41%）、TP53（n=68例，38%）、ARID1A（n=59，33%）和CTNNB1（n=39，22%）。按风险类别分层时，与HR组（PIK3CA突变占26%，ARID1A突变占25%）比拟，PIK3CA和ARID1A突变在LR部队（分别占57%和33%）和IR部队（分别占63%和46%）中更为盛大。相悖，57%的HR患者存在TP53突变，而IR组和LR组的这一比例分别为11%和14%。CTNNB1突变的比例从LR组（62%）到IR组（25%）再到HR组（12%）呈着落趋势。

在180例患者中，126例（70%）至少存在一种被归类为ESCAT I - III级别的变异（图2）。从风险分组来看，ESCAT I - III级别的变异在HR亚组中的比例为51%，IR组为35%，LR组为14%。93例患者（74%）仅存在一种ESCAT变异，其余患者则有两种或更多的共发生变异。

图2

约莫四分之一（26%，95%CI为19% - 35%）的患者存在ESCAT I级别的变异。具体而言，24%的患者领路出BRCA1和BRCA2变异（分别为22例和9例；IA级），2%的患者存在BRAF V600E突变（3例；IC级）。值得重视的是，BRCA2变颠倒与POLE突变共同发生（55%的病例，P = 2.1×10⁻⁴ ）。除了两例外，险些扫数的BRCA1变异齐在HR患者中被发现，况兼在这些病例中，86%的患者仅存在BRCA1变异这一ESCAT变异。

8例患者（6%）被检测出存在POLE突变（HR组3例、IR组3例、LR组2例）。他们中的大大齐为IA期（75%）且具有子宫内膜样组织学类型（63%）；近一半为高等别（G3）。这些患者的中位肿瘤突变负荷（TMB）为404.8 mut/MB，稳妥超突变表型。在扫数这些患者中均不雅察到三种或更多其他ESCAT变异的共变异，主要包括PIK3CA（75%）、PTEN（63%）和BRCA2（63%）。

在ESCAT框架内，PIK3CA变异是最常见的，在59%的病例中出现（IR患者中占79%，LR患者中占67%，HR患者中占42%）。其中大大齐为错义变异；8例患者同期存在两个热门变异。最常见的热门变异为H1047R（30%）、E542K（12%）和E545K（9%）。在48例患者中，PIK3CA是唯独的ESCAT变异，而在26例患者（21%）中，它与至少两种其他可干豫的变异共同发生（图2）。最常见的共突变基因是PTEN（14例，占19%）、ARID1A（45例，占61%）和CTNNB1（27例，占36%）。相悖，BRCA1/PIK3CA（P = 1.7×10⁻⁸ ）、BRCA1/PTEN（P = 0.04）以及TP53和PIK3CA变异是互相摈斥的。

眷注微卫星不舒服性（MSI）状况，11个样本（9%）领路出跨越20%的不舒服位点，被归类为MSI - H。

复发患者：

在随访数据截止日历（2024年7月1日）时，扫数患者均存活，其中15例患者（8.3%）出现疾病复发（HR组占87%，IR组占13%）。在这一亚组中，7例（47%）为3级浆液性或子宫内膜样肿瘤，6例（40%）为透明细胞组织学类型，6例（40%）被会诊为FIGO II期。

IR组和HR组在6个月时的无复发糊口率（RFS）分别为100%和96%。在12个月时，IR组的RFS为89%，HR组为84%（图3）。大大齐患者（86.7%；HR组93%，IR组7%）给与了扶持化疗。TP53变异占67%，PIK3CA占53%，ARID1A占40%。在两名IR患者中，仅发现了这些变异。15例复发患者中有9例（60%）发现了ESCAT I - III级别的变异（图4）。9例患者中有8例（89%）发现了PIK3CA，分别与ATM、PTEN和RET共同突变。两例患者领路出高TMB（分别为59.5和18.2 mut/Mb），其中一例也被归类为MSI - H（33%），这与免疫组织化学检测中不雅察到的MSH2和MSH6阴性染色收尾一致。

图3

图4

唯独莫得PIK3CA变异的患者被归类为HR，会诊为高等别浆液性卵巢癌（HGSOC）FIGO IC期，况兼存在ATM缺失。

讨 论

本参谋对一个大型单中心前瞻性测序的早期EOC患者部队中基于ESCAT圭臬的可干豫突变进行了描摹性分析。

在这个早期EOC部队中，绝大大齐（70%）患者至少存在一种ESCAT I - III级分类的变异。约四分之一的患者存在ESCAT I级变异（BRCA1、BRCA2或BRAF V600E），其中大大齐在HR亚组中发现。聚焦于ESCAT II - III级变异，非论风险组分类若何，PIK3CA齐是最常见的（HR组中42%，IR组中79%，LR组中67%）。鉴于大大齐疾病进展的患者在HR组中且给与了铂类化疗（81%），PIK3CA突变的潜在可干豫性可能提供独特的调治益处，值得进一步参谋。一样，在79%的IR患者中发现了PIK3CA变异，而这一群体中化疗的益处不太细则。这凸显了探索针对该东说念主群的无化疗调治战略当场训诫的一个潜在最先。天然数据有限，但值得重视的是，PIK3CA与PTEN（突变或缺失）或AKT（相等是E17K）的共同变异可能还原信号轴的功能，从而潜在裁汰靶向PIK3CA调治的有用性。

在本次分析中，LR患者高超的预后得到了说明，因为莫得不雅察到复发事件。干系词，这一亚组中平素基因组分析的影响受到目下短期随访的按捺。对于具有子宫内膜样组织类型的EOC患者，使用子宫内膜癌的分子分型来细则POLE突变预后好奇艳羡好奇艳羡的细则性数据仍然缺失。尽管如斯，值得参谋的是，非论组织学特征（如组织类型和分级）若何，具有超突变表型的患者是否不错仅通过随访来安全不休，概况是否能从免疫调治中获益。从生物学角度来看，与致病性POLE突变共同发生的其他可干豫变异可能是乘客突变，可能不代表有价值的调治靶点。

在HR组中，22%的透明细胞性EOC、17%的高等别子宫内膜样癌和10%的高等别浆液性癌病例出现了复发。两名阅历复发的IR患者均为透明细胞组织学类型。扫数复发的透明细胞病例齐给与了扶持化疗，这与现存凭证标明化疗在该亚组中益处有限是一致的。干系词，根据ESCAT圭臬，扫数这些病例齐表表露可干豫的突变。仅有的两名未给与扶持化疗而复发的患者穷乏ESCAT可干豫的变异。总体而言，这些数据旨在为非特异性药物调治提议假定，要点是通过裁汰LR/IR患者的化疗强度来进步生活质地，同期通过靶向守护调治改善HR患者的调治收尾。

通过基因组分析，针对实体瘤潜在却又时而难以捉摸的分子变异进行药物靶向调治，在晚期或复发情况下已展现出应用前程。期待大型前瞻性多中心当场训诫来细则肿瘤非特异性靶向调治是否能在肿瘤学鸿沟产生范式调遣。

同期，跟着平素的基因组分析日益普及，在不收尾肿瘤药物研发中对圭臬化程序的需求变得更为紧迫。为贬责这一问题，ESMO精确医疗责任组最近引入了一个实用框架，用于评估和考据分子靶向疗法的不收尾肿瘤后劲。此外，在早期疾病布景下靶向药物的应用正在加多。奥希替尼和阿来替尼是目下仅有的在早期非小细胞肺癌（NSCLC）中表表露特好奇艳羡好奇艳羡临床益处的靶向疗法。它们最近（分别于2020/2021年和2024年）被批准用于特定患者群体的扶持调治：奥希替尼用于IB - IIIA期EGFR突变的非小细胞肺癌（包括EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R突变），阿来替尼用于IB - IIIA期ALK阳性的非小细胞肺癌。

与NSCLC不同，EOC以低突变负荷、高拷贝数变异（CNVs）以及高度的基因组不舒服性而著名。天然对于早期疾病的基因组数据有限，但主要针对晚期患者的大型数据集表露，在高等别浆液性组织学类型中，最常发生突变的基因包括TP53（96%）和BRCA1/2（20%）。在初级别浆液性组织学类型中，常见的突变基因包括KRAS（33%）、NRAS（11%）、EIF1AX（10%）和BRAF（11%）。对于子宫内膜样组织学类型，盛大存在的突变基因有CTNNB1（43%）、PIK3CA（43%）、ARID1A（36%）、PTEN（29%）、KRAS（26%）、TP53（26%）和SOX8（19%）。对于透明细胞型EOC患者的数据一丝，表露其致病性变异最常出当今ARID1A（54.3%）、KRAS（19.8%）和TP53（13.6%）基因中。

最近公布了一项使用ESCAT框架对168份EOC样本进行多基因检测参谋的收尾。该参谋发现，险些扫数患者齐存在ESCAT I-II级变异，其中17%的患者有BRCA1/2变异，9%的患者有PIK3CA突变，7%的患者有KRAS突变。尽管由于参谋盘算上的各别（比如穷乏FIGO分期数据，以及将TP53变异纳入ESCAT II级），径直比较存在费事，但作家以为其他ESCAT II级变异可能提供潜在的新调治采取。

本参谋的主要局限性在于样本量相对较小、仅基于单中心栽种以及随访周期较短。尽管探索针对透明细胞型上皮性卵巢癌患者的调治方法调遣的时机照旧肃肃，但对于高等别浆液性和子宫内膜样病例而言，调治决策的调整需要更精确的患者筛选。目下的风险亚组分裂尚无法结束安全有用的降路子/升路子调治。鉴于这些患者全体预后高超，因此需要准确筛选患者，以幸免医疗和经济方面的不良影响。在充分诓骗基因组数据统一调治之前，进步预青年物记号物的准确性至关要紧。

本参谋收尾标明，在大部队早期EOC患者中针对特定的分子变异进行靶向调治是可行的。鉴于部分患者存在多种分子变异，某些变异在疾病进展中的作用仍不解确，而且跟着时分推移，患者可能会对靶向调治产生耐药性。干系词，上皮性卵巢癌患者，尤其是那些患有凄迷组织学类型癌症的患者，可能会从这种调治程序中获益。这一战略不仅有可能改善调治效能，还能让部分患者免受无用要化疗带来的反作用。

参考文件：

Camarda F， Mastrantoni L， Parrillo C， et al. Actionable mutations in early-stage ovarian cancer according to the ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets (ESCAT): a descriptive analysis on a large prospective cohort. ESMO Open. Published online December 19真實精液大爆射！！情侶自拍/雙穴/肛交/無套/大量噴精， 2024. doi:10.1016/j.esmoop.2024.104090